「朝起きるのがつらい」「海外旅行の時差ぼけを早く治したい」——そんな願いを叶える鍵は、私たちの細胞にある『時計遺伝子』が握っています。豊橋技術科学大学次世代半導体・センサ科学研究所 先端生命科学分野の沼野 利佳教授、金沢大学理工研究域生命理工学系の程 肇名誉教授（旧三菱化学生命科学研究所主任研究員）、大阪大学大学院歯学研究科・ゲノム編集技術開発ユニットの高畑 佳史准教授、東京科学大学生命理工学院の瓜生 耕一郎准教授らを含む共同研究グループは、哺乳類の概日時計遺伝子 Period1（Per1）を特異的に誘導する化合物 Mic-628 を新たに発見しました。
Mic-628はマウスへの経口投与のタイミングによらず、概日時計中枢である脳視交叉上核と、肺など全身の末梢組織の時計を同時に前進させ、行動リズムも常に前進させることができます。分子レベルでは、Mic-628が転写抑制因子CRY1タンパク質と直接結合して、転写因子CLOCK-BMAL1タンパク質を含むCLOCK-BMAL1- CRY1-Mic-628複合体の形成を促進します。この複合体がPer1遺伝子転写のスイッチである「二重E-box配列」に作用して、Per1の転写を特異的に活性化します。さらに数理解析により、Mic-628による安定した時計の前進作用の本質が、誘導されたPER1タンパク質自身による転写の「自己抑制機構」にあることを明らかにしました。
本知見は、時差ぼけやシフトワークに伴う概日リズム障害の治療法開発に、大きく寄与することが期待されます。
本研究成果は、2026年１月19日15時（米国東部時間）に米国科学アカデミー紀要『Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）』のオンライン版に掲載されました。

 

【研究成果の概要】
本研究チームは、哺乳類の時計遺伝子Per1のスイッチ（プロモーター上流にある転写因子結合配列「二重E-box」）に選択的に作用し、Per1を特異的に誘導する化合物Mic-628を同定しました。Mic-628をマウスに経口投与すると、投与するタイミングにかかわらず、概日時計中枢である脳の視交叉上核と肺などの末梢組織の時計が同時に前進し（図2）、マウスの行動リズムも常に約2時間早まることが確認されました（図3）。
そして、光周期を6時間前進させた時差ぼけモデルマウスに、Mic-628を一回投与しただけで、通常約7日間かかる再同調期間が4日へと大幅に短縮されました。
次に、Mic-628が示す極めて高い遺伝子誘導特異性は、Mic-628が転写抑制因子CRY1と結合することで、転写因子CLOCK-BMAL1複合体との相互作用を促し、この複合体がPer1遺伝子転写のスイッチである二重E-box配列に特異的に作用する、という独自の分子機構に起因することを明らかにしました（図4,5）。
一方、光照射による前進または後退の両方向性同調とは異なり、Mic-628が示す安定かつ恒常的な位相前進（※5）作用は、誘導されたPER1タンパク質自身による自己抑制フィードバック機構に基づくことを、数理モデル解析により理論的に明らかにしました。

 

【今後の展開】
CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628複合体によるPer1遺伝子の新しい誘導機構や、誘導されたPER1が自ら転写を抑える自己抑制フィードバックが概日リズムの位相制御に果たす役割の解明は、体内時計がどのようにそして何のために作動しているのか ―その発振を支える転写・翻訳フィードバックループ（TTEL）（※6）制御機構と生理学的意義をより包括的に理解を深める上で極めて重要な手がかりとなります。
Mic-628のような「時計前進型」化合物は、従来は体内時計の同調が困難であった東向きフライトや交代制勤務に伴う概日リズム睡眠障害に対し、革新的な治療戦略となる可能性があります。
さらに、Mic-628は服用タイミングにかかわらず、体内時計を常に「進める」方向のみに働く、いわば“スマート薬”としての特性を持っています。
今後、安全性評価やヒトへの応用可能性の検証をすることで、実用的な時差ぼけ治療薬・体内時計調整薬としての開発が期待されます。

 

＜用語解説＞
※1　時計遺伝子
体内時計を構成するする主要な遺伝子群（例：Per1、Cry1、Clock、Bmal1）。これらの遺伝子により下流の時計制御遺伝子群の発現リズムが制御されている。

※2　 E-box
時計遺伝子の転写制御に関与するDNA配列。CLOCK–BMAL1転写因子複合体が結合する。この中で、Mic-628の特異的誘導作用に必須で、Per1及びRev-erba遺伝子プロモーター領域に存在する、9-10塩基対間隔で並んだ2つのE-box配列を二重E-boxと呼ぶ。

※3　概日リズム（サーカディアンリズム）
約24時間周期で繰り返される生体リズム。睡眠・覚醒やホルモン分泌などを制御する。

※4　体内時計
概日リズムを生成・維持する分子機構。哺乳類ではその中枢は脳の視交叉上核であるが末梢組織など全身の細胞にも存在する。

※5　位相前進
体内時計の位相（タイミング）を「早める」こと。東向きフライトの時差ぼけ解消に必要な作用。

※6　転写・翻訳フィードバックループ（TTFL）
時計遺伝子の転写産物（タンパク質）が自身の転写を抑制・促進する負/正のフィードバック機構。遅延を伴うTTFLが約24時間の遺伝子発現リズムを制御している。

 

【書誌情報】
論文名：A Period1 inducer specifically advances circadian clock in mice
　　　（Period1遺伝子の特異的誘導化合物はマウスの概日時計を前進させる）
著者名：Yoshifumi Takahata, Yuki Kasashima, Takuya Yoshioka, Shusei Yashiki, Justina Kulikauskaite, Tomoaki Matsuura, Yuki Ohba, Hideaki Hasegawa, Naoki Yuri, Nagisa Iwai, Nanako Otsu, Mikiya Kitakata, Yuta Kitaguchi, Haruki Furune, Chihiro Omori, Mutsumi Mukai, Yuki Komamura-Kohno, Yi-Ying Huang, Matsumi Hirose, Nobuya Koike, Yoichi Yamada, Kazuo Nakazawa, Kumiko Ui-Tei, Yoshiyuki Sakaki, Rika Numano*, Koichiro Uriu* & Hajime Tei*
*Corresponding author

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）123(4):e2509943123 (2026).

DOI：DOI number 10.1073/pnas.2509943123.
URL：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2509943123

 

　

　図1東向きと西向きフライトに伴う　　　　　　　　　　　　　　　　　　 図2 Mic-628による中枢時計(SCN)
　　　体内時計の位相前進と位相後退作用　　　　　　　　　　　　　　　　　　と末梢時計(肺)の位相前進

 

　    

図3 Mic-628経口投与による　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 図4時計遺伝子発現の転写・翻訳
　　行動リズムの位相前進　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　フィードバック制御機構

 

図5　Mic-628によるPer1遺伝子誘導とPER1タンパク質による自己抑制機構